Gen supresorowy guza siatkówki (RB1, kodowanie RB) jest często cytowany jako strażnik, którego inaktywacja jest etapem ograniczającym szybkość w inicjacji nowotworu. Jednak w tym wydaniu JCI, Sharma et al. pokazują, że utrata RB1 jest późnym wydarzeniem w ludzkim raku prostaty, co jest zbieżne z pojawieniem się opornej na kastrację choroby z przerzutami. Ta rola RB1 była połączona zarówno z regulacją receptora androgenowego skierowanego na czynnik transkrypcji E2F 1. (3, jak i zwiększoną rekrutacją AR do docelowych promotorów genów. Ta nieoczekiwana funkcja RB1 w późnym stadium raka wzywa nas do ponownej oceny znaczenia inaktywacji RB1 w innych nowotworach pod względem czasu, funkcji w etiologii choroby i znaczenia dla terapii raka. Paradygmat szlaku siatkówkowego jest poddany prowokacji. Funkcja kanoniczna białka siatkówczaka (RB, kodowana przez RB1), wyjaśniona głównie przez manipulację ludzkich linii komórek nowotworowych i genetycznie zmodyfikowanych modeli myszy, ustanowiła kluczową rolę dla RB w represji transkrypcyjnej aktywności tak zwana klasa aktywatora czynników transkrypcyjnych E2F (E2F1aE2F3) (1, 2). E2F regulują ekspresję rosnącej liczby genów, ale najlepiej określa się ich transkrypcyjną regulację genów niezbędnych do cyklu komórkowego, w tym geny biorące udział w replikacji DNA, syntezie nukleotydów i kontroli punktów kontrolnych. Początkowa praca wykazała, że regulacja aktywności E2F przez RB nastąpiła przede wszystkim w przejściu między fazami G1 i S cyklu komórkowego. Jednakże rośnie świadomość, że RB może być aktywowany w fazie S przez defosforylację w odpowiedzi na stresy, takie jak stres oksydacyjny, i że RB reguluje mitotyczny punkt kontrolny przez modulowanie ekspresji docelowych genów E2F biorących udział w segregacji chromosomów i cytokinezie (2 ). Stan fosforylacji i aktywność RB jest wrażliwa na sygnały środowiskowe, w których pośredniczy głównie aktywność kinazy 4 zależnej od cyklin (CDK4) i CDK6 skompleksowanej z cyklinami typu D. Fosforylacja RB na kluczowych resztach hamuje wiązanie z E2F, a także dereprukuje CDK2 skompleksowane z cyklinami typu E, powodując dalszą fosforylację RB, aktywację genu docelowego E2F, wejście do fazy S i wypalanie miejsca inicjacji replikacji DNA. Supresor guzy p16 / INK4A działa w górę, aby pobudzać defosforylację i aktywację RB poprzez bezpośrednie hamowanie CDK4 i CDK6 i pośrednio hamować CDK2 poprzez uwalnianie p21 / CIP1 i p27 / KIP1. Opierając się na nienakładających się wzorach inaktywacji RB i p16 / INK4A w rakach u ludzi, zaproponowano, że utrata p16 / INK4A wyeliminowała potrzebę dezaktywacji RB (3) i na odwrót. Następnie zasugerowano, że ogólna inaktywacja szlaku RB (ryc. 1) i deregulacja cyklu komórkowego były częstym wczesnym zdarzeniem w przypadku nowotworów u ludzi, które można osiągnąć na różne sposoby (na przykładzie translokacji cykliny D1 w chłoniaku z komórek płaszcza, delecji p16 / INK4A w czerniaku, delecja RB1 w kostniakomięsaku, regulacja w górę Bmi-1 w rdzeniaku zarodkowym i amplifikacja E2F3 w raku pęcherza moczowego) (1)
[patrz też: poradnia ortopedyczna bydgoszcz, mazurek kajmakowy przepis, ludzie którzy przeżyli śmierć kliniczną ]
[patrz też: mazurek kajmakowy przepis, poradnia ortopedyczna bydgoszcz, plastry compeed na odciski ]
