Ta apoptoza jest w dużej mierze zależna od p53, a myszy z niedoborem p53 są oporne na dawki promieniowania, które zabijają myszy typu dzikiego przez wywoływanie zespołu ostrego popromiennego HP (3). Co ważne, mechanizmy apoptotyczne są często inaktywowane w nowotworach, jako część ich progresji w kierunku nieograniczonego wzrostu (4). Te odkrycia stanowiły atrakcyjną okazję do opracowania farmakologicznych inhibitorów p53 zdolnych do zapewniania odwracalnej radioprotekcji przez czasowe blokowanie apoptozy za pośrednictwem p53. Wykonalność tego pomysłu została udowodniona przez izolację małocząsteczkowych inhibitorów p53, nazwanych pifitrynami, które wykazały skuteczność radioprotekcyjną u myszy (5, 6). Ponieważ apoptoza zależna od p53 jest uważana za główny składnik aktywności supresora guza p53, obawy dotyczące bezpieczeństwa farmakologicznego hamowania p53 spowolniły rozwój kliniczny w oparciu o to podejście. Jednak obecnie została dobrze udokumentowana, stosując zarówno farmakologiczne (7), jak i genetyczne (8) podejścia, że tymczasowa i odwracalna supresja p53, prowadząca do masywnego ratowania komórek w tkankach wrażliwych na promieniowanie, nie jest związana ze wzrostem rakotwórczości. W związku z tym oczekuje się, że inhibitory p53 będą się pojawiać jako leki chroniące tkanki do stosowania w stanach patologicznych związanych z masową śmiercią komórek apoptotycznych (9). Chociaż inhibitory p53 spełniają obietnicę terapeutyczną, ich potencjalne zastosowanie jest ograniczone przez specyficzność tkankową nadwrażliwości zależnej od p53. W szczególności, pomimo wyraźnej apoptozy zależnej od p53, która występuje pośród komórek nabłonkowych jelita cienkiego po napromieniowaniu, kliniczny zespół ostrego promieniowania GI rozwija się niezależnie od p53. W rzeczywistości myszy z niedoborem p53 są bardziej podatne na uszkodzenia spowodowane przez GI niż myszy typu dzikiego (10). Ponadto, p53 działa jako czynnik przeżycia w napromieniowanych komórkach śródbłonka (11), a apoptoza komórek śródbłonka wywołana przez ceramid w komórce jelita cienkiego została określona jako główny efektor wrażliwości na promieniowanie GI u myszy (12). Odkrycia te jasno pokazały, że radioprotekcja przewodu pokarmowego wymagałaby strategii niezależnych od p53. Alternatywne podejście do blokowania apoptozy: ochrona radiologiczna poprzez aktywację NF-kB Obiecujące rozwiązanie tego problemu stwierdzono w przypadku innej klasy inhibitorów apoptozy, które naśladują inny specyficzny dla guza mechanizm przeżycia komórek: aktywację szlaku powrotnego NF-kB. Będąc głównym mediatorem odpowiedzi immunologicznych, NF-kB jest na ogół nieaktywny w zdrowych komórkach w normalnych warunkach, ale jest konstytutywnie aktywowany w większości guzów, prawdopodobnie jako część ich strategii przeżycia (13). Wśród innych celów, NF-kB prowadzi do ekspresji cytokin zapalnych, które od dawna uznano za mające zdolność radioprotekcyjną (14); jednak niedopuszczalna toksyczność uniemożliwiła ich rozwój kliniczny jako środki chroniące przed promieniowaniem
[patrz też: problemy wychowawcze w przedszkolu, czy kawa rozpuszczalna jest zdrowa, mazurek kajmakowy przepis ]
[hasła pokrewne: ubezpieczenia turystyczne pzu, czy kawa rozpuszczalna jest zdrowa, olej z wiesiołka na twarz ]
