Wrodzona odporność na infekcję wirusową obejmuje indukcję odpowiedzi IFN typu I; jednak dysfunkcyjna regulacja tego szlaku prowadzi do niewłaściwego stanu zapalnego. W tym badaniu ocenialiśmy nieruchliwą rodzinę mieszanego pochodzenia europejskiego, z 4 członkami dotkniętymi ogólnoustrojowymi stanami zapalnymi i autoimmunologicznymi, w tym toczniem, ze zmienną ekspresją kliniczną. W TMEM173 zidentyfikowaliśmy dominującą mutację zysku w funkcji TMEM173, która koduje stymulator genu IFN typu I (STING) u osobników dotkniętych chorobą. STING jest kluczową cząsteczką sygnałową w szlakach wykrywania cytozolowego DNA, a aktywacja STING normalnie wymaga dimeryzacji, która jest indukowana przez 2. 3. cykliczny GMP-AMP (cGAMP) wytwarzany przez syntazę cGAMP w odpowiedzi na cytozolowe DNA. Modelowanie strukturalne wspomagało konstytutywną aktywację zmutowanego białka STING w oparciu o stabilizowaną dimeryzację. Zgodnie z przewidywaniami modelu, odkryliśmy, że mutant STING spontanicznie lokalizuje się w aparacie Golgiego pacjentów fibroblastów i jest konstytutywnie aktywny pod nieobecność egzogennego 2. 3 (3-cGAMP in vitro. W związku z tym zaobserwowaliśmy podwyższoną aktywność IFN w surowicy i sygnaturę IFN typu I we krwi obwodowej od dotkniętych członków rodziny. Te odkrycia podkreślają kluczową rolę STINGA w aktywowaniu zarówno wrodzonych, jak i adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych i sugerują nieprawidłową aktywację STINGu w cechach ludzkiego tocznia. Wprowadzenie Odpowiedź IFN typu I jest kluczowym składnikiem wrodzonej odporności na infekcję wirusową. Konieczna jest ścisła kontrola tego szlaku w celu uniknięcia zapalenia wywołującego choroby. Jest to dobrze zilustrowane przez wyjaśnienie genetycznej podstawy zespołu Aicardi-Gouti-res (AGS), fenotypu zapalnego, który czasami naśladuje chorobotwórcze zakażenie wirusowe, co jest związane ze zwiększoną sygnalizacją IFN typu I w wyniku mutacji w TREX1, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1 i ADAR (1. 4). Wszystkie te białka normalnie uczestniczą w regulacji metabolizmu kwasów nukleinowych, a ich dysfunkcja prowadzi do akumulacji w cytozolu kwasu nukleinowego, który jest następnie wykrywany w celu wywołania prototypowej odpowiedzi antywirusowej. Ostatnio doniesiono o mutacjach typu gain-of-function w IFIH1 (znanym również jako MDA-5), kodującym cytosolowy wirusowy receptor RNA u pacjentów wykazujących spektrum fenotypów zapalnych, w tym klasycznego AGS (5). Podobnie opisano cytosolowe czujniki DNA prowadzące do IFN typu I i indukcji cytokin prozapalnych (np. IL-1 i IL-18) (6, 7). W szczególności, stymulator genu IFN typu I (STING) został zidentyfikowany jako centralny mediator odpowiedzi na cytozolowe DNA po indukowanej dimeryzacji (8 (11) i jako receptor 2. 3. cykliczny GMP-AMP (cGAMP) wytwarzany przez ostatnio opisaną syntezę cGAMP czujnika DNA (12, 13)
[przypisy: kasza jaglana z pieczarkami, jak dobrze dobrać stanik, olej słonecznikowy tłoczony na zimno ]
[więcej w: plastry compeed na odciski, ludzie którzy przeżyli śmierć kliniczną, kalkulator owulacji i dni płodnych ]
