Konstytucyjnie aktywny mutant prowadzi zatem do zwiększenia ekspresji IFN typu I, mierzonej przez aktywność IFN w surowicy, oraz sygnatury IFN typu I w pełnej krwi. O tej samej mutacji i 2 innych mutacjach w sąsiednich resztach ostatnio donoszono, że są związane z zapaleniem i ciężką vasculopatią u ludzi (19). Obecne dzieło potwierdza zatem charakter funkcji wzmocnienia funkcji mutacji V155M, dostarcza model strukturalny odpowiadający konstytutywnej zmutowanej aktywności STING i poszerza spektrum klinicznej ekspresji fenotypowej. Jak przewidziano w analizie strukturalnej, podstawienie przez resztę metioniny w pozycji 155 wzmacnia hydrofobową sieć ustanowioną przez helisę 5 na granicy dimeru i w konsekwencji może zwiększać stabilność dimeru STING i / lub naśladować efekt wiązania ligandu. Aktywność STING niezależna od liganda, jak zaobserwowano w testach funkcjonalnych, wskazuje na konstytutywną aktywność in vitro i sugeruje spontaniczną dimeryzację. Zostało to dodatkowo potwierdzone przez wewnątrzkomórkową lokalizację mutanta STING w aparacie Golgiego iw pęcherzykach okołojądrowych w fibroblastach w stanie ustalonym. Ponadto, aktywacja 2 3 (3-cGAMP nie spowodowała znaczącej modyfikacji lokalizacji wewnątrzkomórkowej lub IFN-y. aktywność promotora (20). To, czy V155M TMEM173 jest konstytutywnie aktywny in vivo we wszystkich typach komórek, nie jest znane. Jest możliwe, że zmutowana aktywność zmienia się z jednego typu komórek na inny w wyniku zmiennej ekspresji inhibitorów lub różnicowej regulacji ekspresji STING. Dodatkowy poziom złożoności może również leżeć poniżej odpowiedzi typu IFN typu I. Co ciekawe, mutacja V155M TMEM173 jest związana z przewlekłym stanem zapalnym o bardzo zmiennej ekspresji. Na jednym końcu spektrum okazało się, że wiąże się on z wczesnym początkiem ciężkiej postaci waskulopatii skórnej, której towarzyszy rozległa utrata tkanki (19), a z drugiej strony stwierdzono, że jest ona związana z łagodnym stanem zapalnym, bez konsekwencje (I-4). Ponadto V155M STING może nawet doprowadzić do ciężkiego przewlekłego stanu zapalnego charakteryzującego się zapaleniem płuc i zwłóknieniem, związanym z policzkową wysypką i wytwarzaniem autoprzeciwciał przypominającym układowy toczeń rumieniowaty (III-4). Najcięższe objawy kliniczne wydają się być związane z mutacjami de novo TMEM173 (19), podczas gdy rodzinne dziedziczenie V155M STING wiąże się z łagodniejszymi fenotypami klinicznymi. Obserwowana zmienność fenotypowa może być napędzana przez modyfikator interweniujący za STING lub przez infekcje wirusowe, które mogą przyczyniać się do ustawienia tonicznego sygnału IFN (21). Nasze odkrycia podkreślają centralną rolę STINGa w produkcji IFN typu I i demonstrują jego przyczynową rolę w zespołach zapalnych różnie związanych z waskulopatią małych naczyń, zwłóknieniem płuc i reakcją autoimmunologiczną przypominającą SLE
[przypisy: ubezpieczenia turystyczne pzu, problemy wychowawcze w przedszkolu, pielęgnacja włosów blond ]
[więcej w: czy kawa rozpuszczalna jest zdrowa, olej z wiesiołka na twarz, szpital bonifratrów w łodzi ]
