Autonomiczne gruczolaki tarczycy (ATA) są częstą przyczyną nadczynności tarczycy. Mutacje w genach kodujących receptor TSH (TSHR) lub białko Gs. podjednostka (GNAS) znajduje się w około 70% ATA. Zaangażowanie innych genów i patogeneza pozostałych przypadków są obecnie nieznane. W tym przypadku przeprowadziliśmy sekwencjonowanie całego ekscesu w 19 ATA, które zostały sparowane z normalnymi próbkami DNA i zidentyfikowaliśmy powtarzającą się mutację typu hot-spot (c.1712A> G; p.Gln571Arg) w wzmacniaczu genu zeste homolog (EZH1), który kody dla katalitycznej podjednostki kompleksu polycomb. Ukierunkowane badanie przesiewowe w niezależnej kohorcie potwierdziło, że mutacja ta występuje z wysoką częstotliwością (27%) w ATA. Mutacje EZH1 były silnie związane ze znanymi zmianami (TSHR, GNAS) lub domniemanych (cyklaza adenylanowa 9 [ADCY9]) w genach szlaku cAMP. Co więcej, badania funkcjonalne wykazały, że mutacja EZH1 p.Gln571Arg powodowała zwiększenie trimetylacji H3 histonu i zwiększoną proliferację komórek tarczycy. Podsumowując, niniejsze badanie ujawniło, że mutacja typu hot-spot w EZH1 jest drugą najczęstszą zmianą genetyczną w ATA. Związek między mutacjami EZH1 i TSHR sugeruje model 2-uderzeniowy do patogenezy tych nowotworów, w którym konstytutywna aktywacja szlaku cAMP i mutacji EZH1 współdziałają w celu indukowania hiperproliferacji komórek tarczycy. Wstęp Autonomiczne gruczolaki tarczycy (ATA) są główną przyczyną nadczynności tarczycy, szczególnie w obszarach z niedoborem jodu (1, 2). Hormon tyreotropowy (TSH) odgrywa główną rolę w kontrolowaniu funkcji i wzrostu komórek tarczycy. Wiązanie TSH z jego receptorem stymuluje wytwarzanie cAMP, a następnie aktywację kinazy białkowej A (PKA), prowadząc do produkcji hormonu tarczycy i proliferacji komórek. Konsekwentnie, mutacje aktywujące w receptorze TSH (TSHR) stwierdzono w 70% ATA (1, 3, 4). Ponadto, w mniejszości tych nowotworów występuje mutacja aktywująca w białku Gs. gen podjednostki (GNAS) (1, 3, 4). Chociaż dobrze wiadomo, że konstytutywna aktywacja szlaku cAMP / PKA odgrywa ważną rolę w niekontrolowanym wydzielaniu hormonu tarczycy, obecnie nie jest jasne, czy jest to wystarczające do indukowania tworzenia się i / lub ekspansji gruczolaków tarczycy. Co więcej, obecnie nie jest znana patogeneza odpowiedniej frakcji (około 30%) ATA, które nie zawierają mutacji TSHR lub GNAS. Tylko niewielka część guzów mutacji TSHR i mutacji GNAS zidentyfikowanych we wczesnych badaniach może reprezentować fałszywe negatywy (5, 6). Sekwencjonowanie całego egzema dopasowanego guza i normalnych próbek jest skuteczną metodą identyfikacji mutacji somatycznych zaangażowanych w rozwój nowotworu
[więcej w: sztyblety do jazdy konnej, leczenie nietrzymania moczu, jak dobrze dobrać stanik ]
[podobne: róbmy swoje, autosomy, compeed na odciski ]
